国内首例！“刹车基因”失灵导致骨髓性肿瘤，宁夏医生揪出罕见血液病的“隐形元凶”

连续3年反复高烧、盗汗、浑身无力,脾脏肿大到像肚子里塞了一个小西瓜,毛女士(化名)辗转国内多家三甲医院,却始终不见好。经自治区人民医院血液内科主任医师张伟团队对毛女士的“基因侦查”,发现她患有一种罕见的血液系统疾病,导致其发病的源头竟然是患者体内的“刹车基因”失灵了!近日,这例被称为国内首例、全球极罕见的SH2B3基因纯合胚系突变所致骨髓增殖性肿瘤(MPN)病例研究,被国内血液学“顶刊”《中华血液学杂志》刊登发布,这一重大医学突破不仅标志着宁夏对罕见骨髓增殖性肿瘤的诊疗与科研水平迈入国内先进行列,也成功填补了我国成人该类罕见血液疾病的诊疗研究空白。

《中华血液学杂志》是国内血液学龙头期刊,代表中国血液学临床与基础研究的最高水平。

张伟团队将发现国内首例、全球极罕见的SH2B3基因纯合胚系突变所致骨髓增殖性肿瘤(MPN)病例研究论文发表在《中华血液学杂志》上。

据介绍,59岁的毛女士曾因病痛折磨,先后在国内多家三甲医院就诊,医生们曾以为毛女士属于感染性疾病、结缔组织病,然而,对应给予的抗感染、激素治疗均无效。当毛女士被相关医疗机构以“脾大原因待查”收住自治区人民医院血液内科后,接诊的主任医师张伟针对患者长期疑难、多系统受累、久治不愈的特点,带领团队突破常规诊疗思路,对毛女士的血液和口腔黏膜细胞进行了高精度基因测序,结果令人震惊:她的SH2B3基因发生了“纯合胚系突变”!此时,医生们才精准锁定致病根源,这是一例由罕见SH2B3基因纯合胚系突变所致的骨髓增殖性肿瘤。经查证,这是国内首次发现此类病例。明确病因后,张伟团队为患者制定个体化精准靶向方案,予以芦可替尼靶向治疗。治疗仅一周,患者长期反复发热、乏力症状显著缓解,肿大脾脏明显缩小,病情得到有效控制,结束了患者3年被误诊、久治无果的困境。

“事实上,骨髓增殖性肿瘤(MPN)本身并非罕见病,国内外临床均较为常见。而该患者的病情罕见和特殊之处在于,致病根源极其罕见的SH2B3基因纯合胚系突变。”张伟告诉记者,通俗来讲,SH2B3基因就是调控骨髓造血的“安全刹车”,其作用就是防止血细胞疯长;而纯合胚系突变,意味着患者天生自带的两个“刹车基因”全坏了!“‘刹车’没了,‘油门’(JAK/STAT通路)一直踩到底,导致骨髓白细胞和血小板疯狂生产——患者白细胞和血小板计数远超正常值,同时白细胞和血小板浸润脾脏,使得脾脏被撑得越来越大。更危险的是,不仅患者全身细胞都带着这个突变,还将会遗传给下一代!”张伟说,在对毛女士亲属同样进行基因“CT扫描”后,医生在她的3个孩子身上也发现了同样的基因缺陷,但由于毛女士的子女只有一个基因属于坏拷贝,另一个基因还能工作,因此其子女都呈现健康状态。这样刨根问底式的“基因侦查”排除了该突变基因“污染”下一代的可能,确凿证明了毛女士的病根是天生的。

既然该病属于血液系统内的“刹车失灵”引发大乱,那么,对症的治疗就是精准“换刹车”。张伟表示,找准病因后,医生没有用传统化疗,而是选择了芦可替尼——一种能直接抑制JAK/STAT通路的靶向药,相当于给失控的油门装上一个“强制限速器”。服药仅仅1周,患者的体温恢复正常,盗汗消失,乏力缓解;近3年随访显示,脾脏厚度从6厘米缩到4.1厘米,血小板从543稳定在300—600之间,生活质量大幅改善。

张伟(左)正在病房查看患者康复情况。

据介绍,此前国内报道的SH2B3基因突变相关MPN,均为单基因缺陷或后天体细胞突变,从未发现成人纯合胚系突变致病的病例,本次确诊病例为国内医学界首次发现。放眼国际,全球仅极少数婴幼儿被检出该类基因突变,患者多为新生儿、儿童,常伴随多系统并发症,成人发病且表现为典型MPN症状的病例几乎处于空白状态,本次宁夏发现的病例具备极高的临床研究价值。 “当基因诊断照进现实,最棘手的谜题也能找到答案。”张伟说。日前,《中华血液学杂志》刊登了该研究成果,并邀请张伟团队在国内中华医学会血液学年会上做壁报展示。

相关专家表示,这一医学成果发现了一个全新的致病模式,改写了教科书式的认知,为那些反复发热、脾大却查不到常见突变的患者,提供了新的诊断方向。该病例的成功救治不仅丰富了我国血液肿瘤罕见病因的研究数据库,也为全球成人罕见基因突变血液疾病的精准诊疗、机制研究提供了珍贵的临床样本,对国内罕见血液病的诊断、科研及临床治疗具有重要意义。